Abstract

Las quinasas Bcr-Abl y Btk son proteínas que regulan vías de señalización involucradas en la proliferación y supervivencia celular, y que cuando se encuentran activadas aberrantemente dan origen a procesos carcinogénicos relacionados con algunos tipos de leucemia. Debido a esto, ambas quinasas se han transformado en blancos atractivos del punto de vista farmacológico. Sin embargo, en fármacos usados para el tratamiento de la leucemia como, imatinib (inhibidor Bcr-Abl) o ibrutinib (inhibidor Btk), se ha observado una disminución en su eficacia, debido a ciertos mecanismos de resistencia a estos. Por esta razón, diversos esfuerzos han sido llevado a cabo, para desarrollar nuevos inhibidores de ambas quinasas, que superen esta desventaja terapéutica. En esta dirección, nuestro grupo de investigación diseñó, sintetizó y evaluó 14 nuevos derivados de purinas 2,6,9-trisustituidas como nuevos inhibidores de Abl y Btk.4 De este estudio, se obtuvieron 2 nuevos compuestos activos en ambas quinasas (valores de IC50 entre 40 nM and 0.58/0.66 uM para Abl y Btk, respectivamente). Estudios in silico (docking y 3D-QSAR), entregaron aspectos estructurales claves para justificar la actividad de ambas purinas. Además, estos compuestos fueron capaces de suprimir la proliferación de en modelos celulares de leucemia. Finalmente, se demostró que uno de estos compuestos es capaz de inhibir río abajo la señalización de cada una de las quinasas estudiadas.