Abstract

Introducción. Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenémicos (Kpn-RC) es responsable de una alta morbi-mortalidad, afectando principalmente a pacientes hospitalizados y con condiciones de salud críticas. Si bien existen diversos mecanismos de resistencia asociados a la alteración de permeabilidad como bombas de expulsión o cambios en porinas, el mecanismo más común es la producción de carbapenemasas. En Chile, la prevalencia de Kpn-RC ha aumentado en los últimos años (26–46%), así como también la producción de carbapenemasas luego de la pandemia de COVID-19. Este escenario es preocupante debido a las reducidas opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de infecciones por Kpn-RC. Ceftazidima/avibactam (CZA) combina una cefalosporina de tercera generación (ceftazidima) con un inhibidor de β-lactamasas (avibactam) y está indicada para el manejo de infecciones causadas por Kpn-RC. La actividad de CZA frente a aislados de Kpn-RC en infecciones invasivas no ha sido suficientemente evaluada en nuestro país. Objetivo. Evaluar la actividad in vitro de CZA en aislados de Kpn-RC causantes de infecciones en pacientes adultos en Chile. Materiales y método. Se incluyeron un total de 191 Kpn-RC resistentes a ≥1 carbapenémico (ertapenem, imipenem y/o meropenem), recolectados desde 11 hospitales chilenos. Se incluyó 1 aislado por paciente. La identificación de especies se confirmó por MALDI-TOF y el perfil de susceptibilidad por Kirby Bauer según CLSI 2023. Según la fecha de cultivo, los aislados se clasificaron en dos periodos: pre-COVID (enero 2018 a febrero 2020, n=84) y post-COVID (marzo 2020 a enero 2023, n=107). La presencia de carbapenemasas se determinó por PCR para los genes blaKPC, blaVIM y blaNDM. Además, la presencia de carbapenemasas fue corroborada mediante secuenciación del genoma completo en plataforma Illumina. Todos los aislados que resultaron positivos para una metalo-enzima (i.e. blaVIM y blaNDM) fueron excluidos del estudio. La concentración inhibitoria mínima (CIM) a CZA se determinó en triplicado por microdilución en caldo siguiendo lo establecido por el CLSI 2023, incluyendo K. pneumoniae ATCC BAA-1705 (productora de carbapenemasa KPC), K. pneumoniae ATCC 700603 (no productora de carbapenemasas) y E. coli ATCC 25922 como cepas control. Resultados. De 191 Kpn-RC, 113 (59%) fueron Kpn-RC no productoras de carbapenemasas y 78 (41%) fueron positivas para blaKPC-2. De acuerdo a MLST a partir de los genomas obtenidos, los secuenciotipos (ST) más frecuentes fueron ST25 (33%), ST11 (16%) y ST1161 (8%). El 60% de las Kpn-RC blaKPC-2 pertenecieron al ST1161, mientras que el 55% de las no productoras de carbapenemasas fueron ST25. Interesantemente, el linaje ST11 se encontró en similares proporciones (15% y 26%, respectivamente) en cepas productoras y no productoras. Todos los aislados de Kpn-RC fueron susceptibles a CZA (rango 0.25–8 mg/mL), con una CIM50 y CIM90 de 2 y 4 mg/mL, respectivamente. De los 13 (6%) aislados de Kpn-RC que presentaron una CIM = 8 mg/mL, nueve correspondieron a cepas no productoras de carbapenemasas y el resto eran blaKPC-2 positivas. No se observaron diferencias en la CIM50/90 a CZA entre Kpn-RC productoras y no productoras de blaKPC-2 (2 y 4 mg/mL, respectivamente). Similarmente, la CIM50/90 a CZA en cepas recolectadas en el periodo pre- y post-COVID fue de 2/4 mg/mL en ambos periodos. Conclusiones. Nuestros resultados sugieren que CZA presenta una alta actividad in vitro (100%) en aislados clínicos de Kpn-RC. No observamos diferencias significativas en la actividad in vitro de CZA entre cepas productoras y no productoras de blaKPC-2 y tampoco entre aislados recuperados antes y después del inicio de la pandemia de COVID-19. Sin embargo, se identificó un grupo de aislados con una CIM a CZA de 8 mg/mL, cercano al punto de corte de resistencia (16 μg/mL). La vigilancia de la actividad in vitro a CZA es fundamental para evaluar la emergencia de aislados resistentes a este antimicrobiano de última línea.