Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda patología neurológica más importante que afecta a la población Chilena y mundial. La EP se caracteriza por una pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra, generando una disminución del neurotransmisor dopamina, con la consiguiente pérdida paulatina en el control de los movimientos voluntarios. La EP disminuye enormemente la calidad de vida de los pacientes con costos económicos y social altísimos en países desarrollados cercano a $10.000 USD al año por paciente solo en tratamientos. A pesar de años de investigación, los tratamientos para la EP son paliativos y temporales, que no frenan la progresión de la enfermedad. Alrededor del 10% de los casos de la EP son hereditarios, donde múltiples genes han identificados como causales de la EP. La mayoría de los casos se consideran esporádicos, donde factores ambientales podrían favorecer la aparición de esta patología. Los mecanismos moleculares que subyacen la enfermedad son pobremente comprendidos. Evidencia reciente obtenida de estudios en modelos animales de la EP y estudios post-mortem de muestras derivadas de pacientes, han identificado aspectos patológicos transversales que contribuyen a la degeneración neuronal en la EP. En este contexto, alteraciones en la homeostasis proteica asociados a la acumulación de proteínas mal plegadas anormales es un evento patológico ampliamente descrito en la EP. En particular, estrés celular a nivel del retículo endoplásmico (RE) ha sido relacionado directamente a la neurodegeneración observada en la EP. El estrés de RE es contrarrestado producto de la activación de una reacción celular denominada respuesta a proteínas mal plegada (UPR, unfolded protein response), gobernada por diferentes factores de transcripción altamente especializados. Nuestro laboratorio ha contribuido enormemente a definir el posible rol de la UPR en diversas enfermedades neurodegenerativas. Nuestro grupo tiene una larga trayectoria de interacción con compañías farmacéuticas y de financiamiento de prestigiosas Fundaciones Estadounidenses, como la National Parkinson Disease, la Michael J. Fox Foundation for Parkinson Research, lo que refleja el impacto y posicionamiento de nuestra investigación en este campo tan competitivo. Distintas estrategias terapéuticas están en desarrollo a nivel experimental y en ensayos clínicos en pacientes afectados por la EP. Una de las tecnologías de mayor proyección es la terapia génica, donde es posible entregar factores terapéuticos localmente en la zona cerebral afectada, evitando posibles efectos secundarios sistémicos, además de proveer de un beneficio terapéutico solo con una aplicación. En este proyecto proponemos validar una nueva terapia para combatir y frenar la EP llamada UPRplus®, donde generamos una molécula quimera entre dos componentes fundamentales de la UPR, la cual será entregada mediante la infusión cerebral de vectores de terapia génica de última generación. De este modo, pretendemos guiar selectivamente las respuestas celulares adaptativas para disminuir el daño celular y frenar la progresión de la EP. Este proyecto contempla una alianza estratégica con la empresa biotecnológica Genzyme Corporation, líder mundial en terapia génica y el desarrollo de ensayos clínicos en la EP. Además, la empresa Chilena Oncobiomed será contraparte de este proyecto dada su trayectoria en diseño de ensayos clínicos y transferencia tecnológica en nuestro país. El desarrollo de este proyecto permitirá en el corto plazo generar propiedad intelectual y patentes de alto valor comercial, ofreciendo una posible solución a un problema de salud que afecta a un porcentaje significativo de la población Chilena. Además, producto de nuestra asociación con Genzyme Corporation y Oncobiomed, de ser exitosos, el desarrollo de UPRplus® promoverá fuertemente el posicionamiento de Chile en el campo de la biotecnología global, teniendo un impacto invaluable en la imagen país.